生物钟（circadian clock）是身体内的“钟”，从单细胞生物到人, 几乎所有生物体在生理和行为上都表现出昼夜节律，而内源性生物钟是产生昼夜节律的物质基础。天黑了会犯困，睡觉不拉窗帘早晨会自然醒，到了饭点肚子会饿……这些在生活中理所当然的习惯，都在庞大的生物钟系统下运作。
生物鐘預計並調節我們的生理狀態以適應日常生活中的不同階段 | 圖片來源：參考文獻 [1]
近日，生物钟研究领域的核心机构——美国西北大学发现：适量补充NAD+前体，逆转NAD+因年龄增长而呈现的下降趋势，可以使紊乱、衰老的生物钟重回年轻态。
NAD+水平不足的小鼠体内，有近50%的（超过2000种）基因转录状态发生了改变 | 图片来源：参考文献 [3]
实验结果表明，这两种NAD+补充剂所影响的生物钟相关基因种类，与此前的NAMPT缺失小鼠完全一致，但相关基因的调控方向却截然相反。这些受NAD+水平影响的生物钟基因中，还包含了PER1和CRY2这两种重要的生物钟调节基因。在进一步研究中，他们发现NAD+调节生物钟作用的原理可能与长寿蛋白SIRTUINS息息相关。研究人员为了评估NAD+诱导的基因组重编程是否需要SIRT1，进行了另外一组对照实验——将SIRT1 KO（敲除SIRT1基因）组和对照组小鼠通过补充NMN提升NAD+水平后进行对比。
SIRT1调节NMN对昼夜转录的响应 | 图片来源：参考文献 [3]
在对照组小鼠（Control）中，检测到277个基因通过NMN显著差异表达，其中140个基因通过NMN上调(红点)，137个基因下调(蓝点)(图5A)。在SIRT1 KO组小鼠（L-siry1-/-）中，有233个(84%)NMN响应基因不再显著差异表达，260个(94%)NMN表达的绝对折叠变化更小，小鼠体内出现了明显的PER2累积。
补充NAD+后，小鼠体内的BMAL1活性得到了显著提升；分子生物钟状态和昼夜节律，都恢复至了年轻状态 | 图片来源：参考文献 [3]
提升NAD+水平后的老年小鼠体内BMAL1活性得到了显著提升，分子生物钟状态和昼夜节律都恢复到更加年轻的状态，行为上的昼夜节律也变得与年轻小鼠几乎无异。
总的来说，SIRT1的缺失的确会导致PER2蛋白的累积，让BMAL1始终处于被抑制状态，最终破坏整个生物钟系统的正常循环。而补充NMN则能显著提升小鼠体内的NAD+水平，激活Sirtuins，降低小鼠体内的PER2，提升BMAL1活性，恢复生物钟的年轻态。
随着研究的深入，越来越多的数据表明生物钟系统的紊乱除了造成睡眠障碍之外，内分泌代谢疾病、严重的脑部疾病乃至肿瘤的发生发展都与之有相当深的关联。本次介绍的研究，挖掘出了生物衰老模型中的重要节点——生物钟衰老的可逆性。通过外源性补充NAD+前体，提升机体内的NAD+水平，能够保护并促进生物钟系统恢复年轻态。
【参考文献】
[1]Anna A. Kondratova，Roman V. Kondratov.The circadian clock and pathology of the ageing brain[J]. Nature Reviews |Neuroscience，vol 13,2012，pp:317-328.
[2]Rijo-Ferreira, Filipa, and Joseph S. Takahashi. "Genomics Of Circadian Rhythms In Health And Disease". Genome Medicine, vol 11, no. 1, 2019. Springer Science And Business Media LLC, doi:10.1186/s13073-019-0704-0.
[3]Levine, Daniel C. et al. "NAD+ Controls Circadian Reprogramming Through PER2 Nuclear Translocation To Counter Aging". Molecular Cell, vol 78, no. 5, 2020, pp. 835-849.e7. Elsevier BV, doi:10.1016/j.molcel.2020.04.010. Accessed 28 June 2020.
