新冠肺炎疫情自爆發以來，全球累計造成近4.1億例感染、587萬人死亡的嚴重後果。此起彼伏的疫情復發，德爾塔、奧密克戎等持續變異的新冠毒株，不禁讓大家疑惑：我們的生活還能恢復正常嗎？

近日，NAD+研究领域权威专家 Charles Brenner 在《NATURE》子刊发表评论文章表示：冠状病毒复制导致人体在对感染的免疫应答过程中消耗大量NAD+，进而干扰细胞代谢，通过NMN等前体提升人体内的NAD+水平可能有助于增强抗病毒反应。^[1]

01 人體免疫如何識別並對抗病毒

△  先天免疫系統的核酸傳感器識別不尋常的DNA和RNA分子，例如病毒基因組^[2]

作为人体固有免疫的一种形式，免疫识别“异己”的能力深深印刻在DNA里。

當新冠病毒等病毒入侵人體細胞後，模式識別受體（PRR）便會啟動炎癥細胞因子IL6、IL10和IFNβ等的表達，並不斷作用於相鄰細胞，調動身體的免疫應答。IFNβ與幹擾素受體（IFNAR）結合後激活JAK-STAT通路和幹擾素刺激基因（ISG）轉錄，對病毒從入侵到釋放的多個階段產生抑製作用。

02 人體內一場爭奪NAD+的Battle

△  NAD +在抗病毒先天免疫中的部署

NAD+是作用於線粒體中氧化還原反應和能量代謝的關鍵輔助因子，在幹擾素刺激基因（ISG）轉錄裏，一些消耗NAD+的酶，如多聚ADP核糖聚合酶家族（PARP）的PARP7、PARP9、PARP10、PARP12和PARP14，能夠將NAD+上的ADP轉移到多肽側鏈，產生具有抑製病毒復製能力的活性蛋白質。

但是，新冠病毒在入侵人體細胞後，會不斷地復製中間體，這個過程會大量消耗細胞內的NAD+，並且會編碼一種酶活性，去除肽鏈上的多聚ADP核糖修飾，使活性蛋白失去抗病毒能力。

03 NAD+代謝系統失控，輕癥變重癥

NAD+在人體內有三種代謝產物——NADH、NADP+、NADPH，它們共同參與生物的能量代謝、氧化還原、ATP生成、大分子合成以及活性氧物質的生成和解毒等細胞新陳代謝的基本化學過程。當病毒入侵人體，NAD+被多聚ADP核糖聚合酶家族（PARP）活性大量消耗時，細胞難以維持NADH、NADP+或NADPH的水平，正常代謝功能受損。

目前，已有的實驗數據表明，新冠重癥患者血液中的NAD+代謝物含量較低，AMP蛋白激酶含量較高。此外，病毒引起的慢性炎癥的發生，也可能導致局部或全身NAD+系統應激，影響正常運轉。

值得註意的是，炎性細胞因子基因表達是模式識別受體（PRR）參與的下遊，與抗病毒防禦有關。但持續的高水平表達卻是嚴重疾病的主要標誌。

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總的來說，病毒感染常常損害宿主的細胞代謝功能，當感染和免疫炎癥反應極其劇烈時，NAD+代謝系統可能崩潰，從而導致細胞代謝宕機。

所以，人體內的NAD+含量能否維持在穩定的水平，就成為了先天免疫系統和病毒爭奪上風的關鍵。