肥胖是一个越来越高发的“事件”，当这个现象与青春期压力、社交障碍关联起来，该如何从科学的角度去解决这个问题呢？
近日，《Science Advances》刊发了一项最新研究成果，来自瑞士洛桑联邦理工学院行为遗传学实验室的科学家们从另一个角度审视了这个问题：eNAMPT通过大脑伏隔核NAc内的NAD+/SIRT1作用通路，将肥胖与青春期压力造成的社交能力缺陷关联起来。
01 青春期压力导致社交能力降低且提升肥胖概率
△ CUS环境实验模型
为了确认压力引起的脂肪组织变化是否会影响脂肪到大脑的信号传递，从而协调行为变化，研究团队首先确定了一个实验模型——将青春期小鼠暴露于慢性不可预测的压力(CUS)中，随后评估它们的代谢和行为表型，以此模拟人的脂肪增加与社交缺陷之间的联系。
小鼠成年后表现出社交能力下降，且在正常饮食的前提下，发展出了肥胖表型：绝对脂肪量增加，绝对瘦肉量减少；脂肪细胞增大；轻度葡萄糖耐受不良以及呼吸交换率RER降低。
这些结果表明，青春期压力触发了新陈代谢向能量保存的重新编程，同时降低了对社交互动的兴趣。
02 青春期压力导致eNAMPT水平降低、NAD+/SIRT1通路受损
△ 受压小鼠NAc表现出NAD+水平降低、线粒体呼吸减少，且血浆eNAMPT、脂肪组织中的NAMPT水平均降低
压力环境下的小鼠表现出明显的社交功能障碍，以及绝对脂肪量增加的趋势。为了研究二者的关联机制，研究团队测量了几种具有代表性的血浆脂肪因子。
与对照组相比，青春期受压小鼠脂肪因子中的瘦素、脂联素、FGF-21和GDF-15 水平没有差异，脂肪组织中的NAMPT和血浆中的eNAMPT显著降低。NAMPT的减少会导致脂肪的增加，而eNAMPT水平的降低会影响NMN/NAD+合成效率，导致NAD+/SIRT1通路受损。
特别是在NAc中——对压力敏感的大脑区域之一，与社会动机调节密切相关。
03 激活NAD+/SIRT1通路可减轻压力引起的肥胖与社交行为障碍
△ eNAMPT信号通路在压力暴露时的状态，以及增加血浆eNAMPT后应激小鼠的社交能力逐渐正常化
为了验证钝化NAc中NAD+/sirt1通路的作用，研究团队利用两种腺相关病毒（AAVs）在NAc神经元中敲除或过表达SIRT1。SIRT1基因敲除小鼠表现出交际能力的下降，而SIRT1的过表达则挽救了其有缺陷的交际能力。
而受压小鼠血浆eNAMPT水平的恢复激活了NAD+/SIRT1通路，不仅提升了NAc中NAD+水平，提升了社交能力，更让NAc中MSNs内在兴奋性也有所恢复。eNAMPT对应的具有酶活性的细胞外形式NAMPT的过表达也减少了受压小鼠的绝对脂肪量。
04 NMN可逆转青春期压力引起的大脑功能和行为改变
△ 电压响应的代表性痕迹表明NMN治疗恢复了诱发放电
最后，以转化应用为目标，研究团队评估了NAD+前体物质NMN进行营养干预的治疗潜力。腹腔注射NMN后15分钟后，受压小鼠大脑中的NAD+水平迅速提升，这表明NMN能够穿过血脑屏障。
此外，研究团队在保证脂肪和食物摄入量没有改变的前提下，饮用水中给予NMN2.5周。这使得受压小鼠eNAMPT水平正常化，逆转了NAc中NAD+水平的下降，更引起了大脑NAc中MSNs兴奋性的变化，社交能力得以改善。
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总的来说，本次研究发现使用NAD+前体NMN进行治疗，可以防止社交能力和神经元兴奋性受损，在治疗青春期压力引起的肥胖、社交缺陷等领域有着巨大的潜力。
