新冠肺炎疫情自爆发以来，全球累计造成近4.1亿例感染、587万人死亡的严重后果。此起彼伏的疫情复发，德尔塔、奥密克戎等持续变异的新冠毒株，不禁让大家疑惑：我们的生活还能恢复正常吗？

近日，NAD+研究领域权威专家 Charles Brenner 在《NATURE》子刊发表评论文章表示：冠状病毒复制导致人体在对感染的免疫应答过程中消耗大量NAD+，进而干扰细胞代谢，通过NMN等前体提升人体内的NAD+水平可能有助于增强抗病毒反应。[1]

01 人体免疫如何识别并对抗病毒

△  先天免疫系统的核酸传感器识别不寻常的DNA和RNA分子，例如病毒基因组^[2]

作为人体固有免疫的一种形式，免疫识别“异己”的能力深深印刻在DNA里。

当新冠病毒等病毒入侵人体细胞后，模式识别受体（PRR）便会启动炎症细胞因子IL6、IL10和IFNβ等的表达，并不断作用于相邻细胞，调动身体的免疫应答。IFNβ与干扰素受体（IFNAR）结合后激活JAK-STAT通路和干扰素刺激基因（ISG）转录，对病毒从入侵到释放的多个阶段产生抑制作用。

02 人体内一场争夺NAD+的Battle

△  NAD +在抗病毒先天免疫中的部署

NAD+是作用于线粒体中氧化还原反应和能量代谢的关键辅助因子，在干扰素刺激基因（ISG）转录里，一些消耗NAD+的酶，如多聚ADP核糖聚合酶家族（PARP）的PARP7、PARP9、PARP10、PARP12和PARP14，能够将NAD+上的ADP转移到多肽侧链，产生具有抑制病毒复制能力的活性蛋白质。

但是，新冠病毒在入侵人体细胞后，会不断地复制中间体，这个过程会大量消耗细胞内的NAD+，并且会编码一种酶活性，去除肽链上的多聚ADP核糖修饰，使活性蛋白失去抗病毒能力。

03 NAD+代谢系统失控，轻症变重症

△ COVID-19 患者血清样本中的色氨酸和 NAD +代谢物与细胞因子的相关性^[3]

NAD+在人体内有三种代谢产物——NADH、NADP+、NADPH，它们共同参与生物的能量代谢、氧化还原、ATP生成、大分子合成以及活性氧物质的生成和解毒等细胞新陈代谢的基本化学过程。当病毒入侵人体，NAD+被多聚ADP核糖聚合酶家族（PARP）活性大量消耗时，细胞难以维持NADH、NADP+或NADPH的水平，正常代谢功能受损。

目前，已有的实验数据表明，新冠重症患者血液中的NAD+代谢物含量较低，AMP蛋白激酶含量较高。此外，病毒引起的慢性炎症的发生，也可能导致局部或全身NAD+系统应激，影响正常运转。

值得注意的是，炎性细胞因子基因表达是模式识别受体（PRR）参与的下游，与抗病毒防御有关。但持续的高水平表达却是严重疾病的主要标志。

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总的来说，病毒感染常常损害宿主的细胞代谢功能，当感染和免疫炎症反应极其剧烈时，NAD+代谢系统可能崩溃，从而导致细胞代谢宕机。

所以，人体内的NAD+含量能否维持在稳定的水平，就成为了先天免疫系统和病毒争夺上风的关键。