肌肉是健康与年轻的代表，在现实生活中，我们常会看到高龄老人，皮肤显得异常松弛，甚至出现“皮包骨”的状况，这正是衰老最直观的表现。那么肌肉究竟去哪了？
近日，《Cell Reports》刊发了一项最新研究成果，来自瑞士洛桑联邦理工学院Johan Auwerx实验室的科学家们从另一个角度审视了这个问题：肌肉衰老与肌肉变性疾病之间的相似性。他们发现了自然衰老与疾病过程中沉积在骨骼肌中的蛋白质聚集体，阻止这种聚集可以有效防止肌肉衰老。
△ 人体线粒体和蛋白质稳态转录特征在衰老和肌肉疾病中受到干扰
团队研究了来自衰老以及疾病期间的人体肌肉数据集，发现在蛋白质病（如包涵体肌炎）及其他慢性肌肉疾病（如肌营养不良症）中，线粒体功能总体下降，同时骨骼肌中的细胞蛋白质稳态受到干扰。
分析发现在衰老与疾病状态下，与线粒体呼吸链、三羧酸（TCA）循环相关的基因组显著下调，与蛋白质降解相关的基因组以及分子伴侣介导的蛋白质折叠总体上调。这意味着，蛋白质错误折叠和淀粉样变性增加，可能是代表肌肉老化和疾病的主要共同标志。
△ 提高 NAD +水平可减少人类肌肉细胞中的淀粉样蛋白沉积物
衰老过程中，延长寿命的代谢干预可以逆转线粒体功能障碍和蛋白毒性损伤，团队采用提升NAD+水平和补充聚合酶(PARP)抑制剂奥拉帕尼(AZD)两种干预方式，对实验对象中与衰老相关的淀粉样蛋白形成进行对照研究。
分析发现，进行NAD+促进干预的实验对象肌肉中淀粉样蛋白沉积物堆积显著减少，线粒体DNA含量升高，线粒体增殖加速，进一步改善了细胞健康。
△ 沉积物减少，线粒体增殖加速
为了更好地表征与肌肉年龄相关的淀粉样蛋白聚集体的组成，并考虑到在生物信息学分析中淀粉样前体蛋白加工相关通路似乎在骨骼肌老化中富含这一事实，团队验证了肌肉内的淀粉样前体蛋白及其沉积物。
在衰老肌肉中积累的淀粉样蛋白沉积物（含有APP、APP副产物），在进行NAD+促进干预后，这些A11和4G8阳性聚合体数量明显下降，MSR特征基因的表达增加，这意味着肌肉蛋白质稳态的改善，且年老对照组恢复到了在年轻对照组中观察到的肌肉水平。
总的来说，本次研究发现蛋白质错误折叠和淀粉样变性增加，可能是代表肌肉老化和疾病的主要共同标志。NAD+干预治疗不仅能够改善肌肉衰老，还能增强线粒体功能，这意味着NMN等NAD+前体在肌肉萎缩退化等疾病的预防与治疗领域有着巨大的临床潜力。
参考文献
[1].Mario Romani, Vincenzo Sorrentino, Chang-Myung Oh, Hao Li, Tanes Imamura de Lima, Hongbo Zhang, Minho Shong, Johan Auwerx. NAD+ boosting reduces age-associated amyloidosis and restores mitochondrial homeostasis in muscle. Cell Reports, 2021.
